Noto per aver interpretato il ruolo di Hank Jennings nella serie tv I segreti di Twin Peaks, Mulkey, attore professionista dal 1976, negli anni recita con i più influenti registi del panorama internazionale tra i quali Walter Hill (I cavalieri dalle lunghe ombre, 48 ore e Broken Trail - Un viaggio pericoloso), Michael Crichton (Runaway), Tony Scott (The Fan - Il mito), John Woo (Nome in codice: Broken Arrow) e Warren Beatty (Bulworth - Il senatore).
Aggiudicatosi una nomina gli Independent Spirit Awards 1989, come miglior attore protagonista per la commedia Patti Rocks, l'artista da sempre attivo anche in televisione, tra il 1999- 2000 presta la voce al personaggio Shriek in Batman of the Future. Nel 2006 come guest star partecipa all'episodio di Lost intitolato Ulteriori istruzioni.
È sposato con l'attrice Karen Landry e vivono a Los Angeles con le loro due figlie: Amelia ed Elizabeth.
Nell'agosto del 2005 ha inciso un album discografico.