La sua famiglia ha origini polacche, come si evince dal suo cognome. È cugina di Vik Foxx.

Chlumsky è entrata nel mondo dello spettacolo in giovane età, facendo da modella con la madre in una campagna pubblicitaria. È divenuta famosa in giovane età interpretando Vera Sultenfuss nel film Papà, ho trovato un amico (1991) e nel suo sequel, Il mio primo bacio (1994), recitando accanto a Dan Aykroyd e Jamie Lee Curtis.

Inoltre ha fatto un provino per interpretare Lex in Jurassic Park, ruolo che alla fine è andato a Ariana Richards.

Nel 1995 è stata protagonista, assieme a Christina Ricci, del film Un'amicizia pericolosa.

Non intendendo proseguire la carriera di attrice, per un certo periodo si è allontanata dalla recitazione: ha frequentato l'Università di Chicago e si è laureata in Studi internazionali nel 2002. Dopo la laurea ha lavorato come assisistente editoriale ma, trovando il lavoro insoddisfacente, ha deciso di tornare a recitare.

È comparsa in alcuni episodi dei telefilm Ultime dal cielo, Law & Order, 30 Rock e Cupid. Dal 2012 fa parte del cast della serie televisiva Veep - Vicepresidente incompetente.