Lipnicki è nato in California, figlio di Rhonda (nata Rosen) e Joseph Lipnicki. Jonathan ha una sorella, Alexis. Lipnicki è di origine ebraica: suo padre nacque in un campo profughi in Germania e crebbe a Montréal, Québec, Canada, per poi trasferirsi negli Stati Uniti nel 1960.

Lipnicki ha fatto il suo debutto cinematografico nel 1996. Egli è successivamente apparso in The Jeff Foxworthy così come episodi di Dawson's Creek del 1997 e sitcom Meego. Nel 1999 è la stella nel film Stuart Little, la storia di un ragazzo la cui famiglia adotta un topo parlante, un ruolo che ha ripreso nel seguito del 2002. Lipnicki ha anche svolto il ruolo principale nel film del 2000 Il mio amico vampiro e affiancato Bow Wow nel film del 2002 Il sogno di Calvin, che è uscito due settimane prima di Stuart Little 2; entrambi i film hanno avuto un discreto successo al botteghino, e Lipnicki è diventato noto tra il pubblico pre-adolescente, anche se egli non è apparso in film commerciali concentrandosi soprattutto su film indipendenti. Lipnicki appare anche nella stagione in anteprima di Jamie Kennedy's Blowin 'Up.