Di origini canadesi, nasce come Cynthia Ann Smith a Gibson City, in Illinois, il 23 giugno 1957. All'età di un anno e mezzo viene adottata da Noreen Nickelson e Vernon McDormand, che la ribattezzano Frances Louise McDormand. Il padre è un pastore della congregazione protestante 'Discepoli di Cristo', di cui la madre biologica di Frances McDormand era parrocchiana. Un'altra figlia adottiva dei coniugi McDormand, Dorothy, è stata ordinata pastore e cappellano dei 'Discepoli di Cristo', così come accaduto ad altri due loro figli adottivi. I McDormand non hanno avuto figli naturali.
La professione del padre li ha portati a frequenti traslochi: i McDormand hanno vissuto in varie cittadine di Illinois, Georgia, Kentucky e Tennessee, prima di stabilirsi definitivamente a Pittsburgh, in Pennsylvania, dove Frances si è diplomata nel 1975. Frances McDormand studia poi al Bethany College di Bethany, nella Virginia Occidentale, dove consegue un baccellierato in Teatro nel 1979. Nel 1982 consegue un master alla scuola di recitazione di Yale, dove è compagna di stanza di Holly Hunter. Il suo primo ruolo fu a Trinidad e Tobago, in un dramma scritto dal poeta Derek Walcott e finanziato dalla Fondazione MacArthur.
Il suo primo ruolo cinematografico è nel 1984 nel film Blood Simple - Sangue facile dei fratelli Ethan e Joel Coen: quest'ultimo diventa suo marito in questo stesso anno, e l'anno successivo la coppia acquista una casa nel Bronx, che condivide con Holly Hunter, Sam Raimi e il cognato Ethan. La sua carriera cinematografica procede di pari passo con quella televisiva e teatrale: in primo luogo interpreta il personaggio di Connie Chapman nella quinta stagione della serie televisiva poliziesca Hill Street giorno e notte, e nel 1988 interpreta Stella Kowalski nello spettacolo teatrale di Tennessee Williams, Un tram che si chiama Desiderio, ruolo per cui è nominata al Tony Award.
McDormand appare in molte pièce teatrali e televisive per tutta la sua carriera, e diventa anche membro della compagnia di teatro sperimentale 'The Wooster Group'. Il suo lavoro è molto apprezzato dalla critica, tanto che, a titolo di esempio, è stata nominata quattro volte all'Oscar: la prima volta nel 1989 come miglior attrice non protagonista per il film Mississippi Burning, poi nel 1997 vinse il premio come miglior attrice protagonista per Fargo, film diretto dal marito. Nel 2001 fu nominata come miglior attrice non protagonista per Quasi famosi: non vinse, ma il suo ruolo ricevette numerosi altri riconoscimenti dalla critica statunitense. Nel 2006 la quarta nomination, di nuovo come miglior attrice non protagonista, per il film North Country - Storia di Josey. Nel 2017, riceve il plauso del pubblico e dalla critica per il ruolo di Mildred nella pellicola Tre manifesti a Ebbing, Missouri, che le vale numerosi riconoscimenti, tra cui un Golden Globe come migliore attrice in un film drammatico, due Screen Actors Guild Award, un Premio BAFTA e il secondo premio Oscar come miglior attrice della sua carriera.